第一個在 nrSPMS 中減弱削弱的新型藥物

丹麥哥本哈根—一種新的研究藥物已成為第一個抑制非不穩定性繼發性進行性多發性淋巴瘤症（nrSPMS）患者殘疾的藥物。

3期HERCULES試驗顯示，與突變相比，布魯頓氏酪胺酸抑制劑（BTK）與托布替尼（tolebrutinib）將6個月鎖定殘疾進展的發生時間延遲了31%。

此外，托布替尼使確認殘疾改善的患者數量幾乎翻了一番，從5%增加到10%。

然而，這些好處也伴隨著潛在的肝臟毒性安全問題，據報道，4%的患者肝素升高，0.5%的患者肝素升高非常嚴重，其中一名患者在接受肝臟移植後死亡。

俄亥俄州克利夫蘭診所神經學研究所研究副主任、醫學博士羅伯特福克斯（Robert Fox）今天在歐洲多發性淋巴瘤治療和研究委員會（ECTRIMS）2024（ECTRIMS）大會上介紹了這一結果。

「我們終於找到了一種治療方法，可以改變導致進展性多發性淋巴瘤的隔離關鍵，」他說。

福克斯指出，參加 HERCULES 試驗的族群並不再臨床停止。為這個病人群體提供一些東西，」他說。

他估計，他實際上多達30%的多發性淋巴瘤患者可能屬於此類。

他解釋說，參與這次試驗的典型非固定性SPMS患者可能會經歷步行距離或爬樓梯逐漸下降的情況。 Medscape醫學新聞。

「我預計這種治療將逐漸削弱資金的速度，而且對於患者來說，它實際上可能會阻止某些資金，」他補充道。

Fox 說，BTK 被認為具有兩種與 MS 相關的主要作用機制——萎縮 B 細胞，可能主要在外周，而且，由於這些藥物可以穿過血腦屏障，它們似乎還可以減少 MS 的發炎活動。

他指出，nrSPMS 患者的殘疾進展被認為是由大腦中區室化發炎引起的，這是托布替尼可能針對的目標。

他指出，在 EXPAND 試驗中，西波尼莫德也顯示了對繼發進展性 MS 的益處，但這種益處幾乎完全限制了最近接受導管治療的患者。

Ocrelizumab 在一項針對原發性進行性多發性淋巴瘤的試驗中已被證明是有益的，但同樣，該研究中很大一部分患者在軸線時活動性局部發炎。

網頁設計 試驗結果

HERCULES試驗納入了1131名非不穩定性SPMS患者，定義為擴展殘疾狀態量表(EDSS)在3.0至6.5之間，在24個月內沒有過去的臨床不穩定，並記錄了過去12個月內的殘疾累積的證據。

他們被隨機分配（2:1）接受60 mg托布替尼每日劑量或張力治療，持續時間長達約48個月。進展事件。

每組 23% 的患者停止治療，12% 至 17% 已確認殘疾進展的患者選擇交叉使用開放標籤托布替尼。

研究族群的平均年齡為 49 歲，EDSS 評分中位數為 6，自去年臨床以來的平均時間超過 7 年。

福克斯指出：“因此，就局部發炎而言，這確實是一個非常漂亮的患者群體。”

結果顯示主要，終端顯示6個月內確認的殘障進展風險降低了31%（托布替尼為26.9%，走勢為37.2%；風險比 [HR]0.69; 95% CI，0.55 – 0.88）。

托布替尼組3個月內確認的殘惡化率為32.6%，而負載組為41.5%，風險降低了24%。

另外，托布尼患者的6個月確認殘障改善率為10%，而替代組為5%（HR，1.88；95% CI，1.10 – 3.21）。

網頁設計 一個「令人驚奇」的發現

令人驚訝的是，他指出，托布替尼似乎並沒有造成大腦萎縮。

狐狸報道說：“我們看到了對大腦衰退的好處，但在研究過程中，我們沒有看到大腦萎縮或容量損失的顯著萎縮。”

他將殘疾率和腦部故障率之間的這種不一致描述為「有點令人頭痛」。

在安全性方面，主要關注的是肝臟活動素升高，托布替尼組中4.1%的患者出現肝活動素升高超過正常上限(ULN)三倍的情況，而負載組中這一比例為1.6 %。

部分（0.5%）接受託布替尼治療的患者出現肝酵素非常嚴重的升高（> 20 x ULN），其中一名患者必須進行肝臟移植並因嚴重併發症而死亡，「提醒人們這可能是這種藥物的一個非常嚴重的併發症，」福克斯說。

然而，他指出，所有非常嚴重的肝酵素升高都發生在前 3 個月，現在建議患者在治療前 12 週每週進行一次肝酵素監測。

托布替尼組增加的其他不良反應是呼吸道感染和可能的高血壓。

網頁設計 每週慶祝祭素檢測

福克斯警告說，開始托布替尼治療的患者在治療的最初幾個月需要每週進行一次傳染素檢測。許多人會非常渴望服用這種藥物，這可能會阻礙他們的殘疾進展。

該藥物的製造商賽諾菲表示，試驗結果將成為向全球監管機構申請的基礎，並在去年開始提交申請。

對審判的評論 Medscape醫學新聞， 瑞士巴塞爾大學醫院神經病學教授Ludwig Kappos醫學博士表示，這項試驗很重要，因為它表明「對繼發進展型多發性淋巴瘤患者群體中確認的殘疾進展具有強大的影響，而這些患者沒有局排氣性症狀或局部症狀非常少“。炎。”
他補充說：“對於晚期繼發進展性多發性淋巴瘤，其效果與西波尼莫德試驗中所見的效果類似，而且可能更明顯。”

卡波斯認為，做更多的工作來確保可能需要肝毒性，“但如果這個問題能夠得到解決，那麼患者可能會大大延遲吸收障礙。”

網頁設計 GEMINI 試驗也顯示出緩慢的殘疾

在同一次 ECTRIMS 會議期間，也介紹了托布替尼的另外兩個 3 期試驗（GEMINI 1 和 2），該試驗將新藥與特立氟胺（一種標準護理治療）在精神病患者參與與特氟立胺相比，兩項研究均未達年停止率改善的主要終點。

然而，就關鍵次要終點而言，在 GEMINI 1 和 2 數據的匯總分析中，托布替尼將 6 個月鎖定殘疾的發生時間延遲了 29%，這一發現與 HERCULES 的主要結果一致審判。

Fox說：「與特立氟胺相比，托布替尼對殘疾累積的顯著影響，在對晶體管沒有統計上如此影響的情況下，也表明托布替尼可以解決悶燒性神經因子，逐漸獨立於上部的進展」。

HERCULES 試驗由賽諾菲贊助。